ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา มีการพัฒนายาปฏิชีวนะชนิดใหม่น้อยมาก ส่วนใหญ่เป็นเพราะวิธีการตรวจคัดกรองยาที่มีศักยภาพในปัจจุบันมีราคาแพงและใช้เวลานานมาก กลยุทธ์ใหม่ที่มีแนวโน้มดีอย่างหนึ่งคือการใช้แบบจำลองการคำนวณ ซึ่งเป็นวิธีที่อาจเร็วกว่าและถูกกว่าในการระบุยาใหม่
การศึกษาใหม่จาก MIT เผยให้เห็นศักยภาพและข้อจำกัดของวิธีการคำนวณแบบใดแบบหนึ่ง การใช้โครงสร้างโปรตีนที่สร้างขึ้นโดยโปรแกรมปัญญาประดิษฐ์ที่เรียกว่า AlphaFold นักวิจัยได้สำรวจว่าแบบจำลองที่มีอยู่สามารถทำนายปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนจากแบคทีเรียและสารประกอบต้านเชื้อแบคทีเรียได้อย่างถูกต้องหรือไม่ ถ้าเป็นเช่นนั้น นักวิจัยสามารถเริ่มใช้แบบจำลองประเภทนี้เพื่อทำหน้าจอขนาดใหญ่สำหรับสารประกอบใหม่ที่กำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนที่ไม่ตกเป็นเป้าหมายก่อนหน้านี้ สิ่งนี้จะช่วยให้สามารถพัฒนายาปฏิชีวนะด้วยกลไกการทำงานที่ไม่เคยมีมาก่อน ซึ่งเป็นงานที่จำเป็นในการแก้ไขปัญหาวิกฤตการดื้อยาปฏิชีวนะ
อย่างไรก็ตาม นักวิจัยที่นำโดยเจมส์ คอลลินส์ ศาสตราจารย์ด้านวิศวกรรมการแพทย์และวิทยาศาสตร์ Termeer ในสถาบันวิศวกรรมการแพทย์และวิทยาศาสตร์การแพทย์ (IMES) ของ MIT และภาควิชาวิศวกรรมชีวภาพ พบว่าแบบจำลองที่มีอยู่เหล่านี้ทำงานได้ไม่ดีสำหรับจุดประสงค์นี้ อันที่จริง การคาดคะเนของพวกเขาทำได้ดีกว่าโอกาสเพียงเล็กน้อย
“ความก้าวหน้าเช่น AlphaFold กำลังขยายความเป็นไปได้สำหรับความพยายามในการค้นคว้ายาซิลิโก แต่การพัฒนาเหล่านี้จำเป็นต้องควบคู่ไปกับความก้าวหน้าเพิ่มเติมในด้านอื่น ๆ ของการสร้างแบบจำลองซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของความพยายามในการค้นคว้ายา” คอลลินส์กล่าว “การศึกษาของเราพูดถึงทั้งความสามารถในปัจจุบันและข้อจำกัดในปัจจุบันของแพลตฟอร์มการคำนวณสำหรับการค้นพบยา”
ในการศึกษาครั้งใหม่นี้ นักวิจัยสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพของแบบจำลองประเภทนี้ ซึ่งเรียกว่าการจำลองการเทียบท่าระดับโมเลกุล โดยใช้เทคนิคการเรียนรู้ด้วยเครื่องเพื่อปรับแต่งผลลัพธ์ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการปรับปรุงเพิ่มเติมเพื่อใช้ประโยชน์จากโครงสร้างโปรตีนของ AlphaFold อย่างเต็มที่ นักวิจัยกล่าว
Collins เป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษานี้ ซึ่งปรากฏในวารสารMolecular Systems Biology ใน วันนี้ MIT postdocs Felix Wong และ Aarti Krishnan เป็นผู้เขียนหลักของบทความนี้
ปฏิสัมพันธ์ระดับโมเลกุล
การศึกษาครั้งใหม่นี้เป็นส่วนหนึ่งของความพยายามที่เพิ่งเปิดตัวโดยห้องทดลองของคอลลินส์ที่เรียกว่าโครงการ Antibiotics-AI ซึ่งมีเป้าหมายในการใช้ปัญญาประดิษฐ์เพื่อค้นหาและออกแบบยาปฏิชีวนะชนิดใหม่
AlphaFold ซึ่งเป็นซอฟต์แวร์ AI ที่พัฒนาโดย DeepMind และ Google ได้ทำนายโครงสร้างโปรตีนอย่างแม่นยำจากลำดับกรดอะมิโนของพวกมัน เทคโนโลยีนี้สร้างความตื่นเต้นให้กับนักวิจัยที่มองหายาปฏิชีวนะชนิดใหม่ ซึ่งหวังว่าพวกเขาจะสามารถใช้โครงสร้าง AlphaFold เพื่อค้นหายาที่จับกับโปรตีนจากแบคทีเรียบางชนิดได้
เพื่อทดสอบความเป็นไปได้ของกลยุทธ์นี้ คอลลินส์และนักเรียนของเขาจึงตัดสินใจศึกษาปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนที่จำเป็น 296 จากE. coliกับสารประกอบต้านแบคทีเรีย 218 ชนิด รวมถึงยาปฏิชีวนะ เช่น เตตราไซคลีน
นักวิจัยวิเคราะห์ว่าสารประกอบเหล่านี้มีปฏิกิริยาอย่างไรกับ โปรตีน E. coliโดยใช้การจำลองการเทียบท่าของโมเลกุล ซึ่งทำนายว่าโมเลกุลทั้งสองจะเกาะติดกันแน่นแค่ไหนตามรูปร่างและคุณสมบัติทางกายภาพของพวกมัน
การจำลองแบบนี้ประสบความสำเร็จในการศึกษาที่คัดกรองสารประกอบจำนวนมากเทียบกับเป้าหมายโปรตีนตัวเดียว เพื่อระบุสารประกอบที่ยึดเกาะได้ดีที่สุด แต่ในกรณีนี้ ที่นักวิจัยพยายามคัดกรองสารประกอบจำนวนมากเทียบกับเป้าหมายที่เป็นไปได้ การคาดการณ์กลับมีความแม่นยำน้อยกว่ามาก
นักวิจัยพบว่าแบบจำลองมีอัตราบวกลวงคล้ายกับอัตราบวกจริง โดยเปรียบเทียบการคาดการณ์ที่เกิดจากตัวแบบกับปฏิกิริยาจริงของโปรตีนที่จำเป็น 12 ชนิดที่ได้จากการทดลองในห้องปฏิบัติการ นั่นแสดงให้เห็นว่าแบบจำลองไม่สามารถระบุปฏิสัมพันธ์ที่แท้จริงระหว่างยาที่มีอยู่กับเป้าหมายได้อย่างสม่ำเสมอ
การใช้การวัดที่มักใช้ในการประเมินแบบจำลองการคำนวณที่เรียกว่า auROC นักวิจัยยังพบว่ามีประสิทธิภาพต่ำ “การใช้การจำลองการเทียบท่าโมเลกุลมาตรฐานเหล่านี้ เราได้รับค่า auROC ประมาณ 0.5 ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วบอกว่าคุณไม่ได้ดีไปกว่าการสุ่มเดา” คอลลินส์กล่าว
นักวิจัยพบผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันเมื่อพวกเขาใช้วิธีการสร้างแบบจำลองนี้กับโครงสร้างโปรตีนที่ได้รับการพิจารณาจากการทดลอง แทนที่จะเป็นโครงสร้างที่ AlphaFold คาดการณ์ไว้
“AlphaFold ดูเหมือนจะทำอย่างคร่าวๆ เช่นเดียวกับโครงสร้างที่กำหนดไว้ในการทดลอง แต่เราจำเป็นต้องทำงานได้ดีขึ้นด้วยแบบจำลองการเทียบท่าระดับโมเลกุล หากเราจะใช้ AlphaFold อย่างมีประสิทธิภาพและกว้างขวางในการค้นคว้ายา” คอลลินส์กล่าว
การคาดการณ์ที่ดีขึ้น
สาเหตุหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับประสิทธิภาพที่ต่ำของแบบจำลองคือโครงสร้างโปรตีนที่ป้อนเข้าสู่แบบจำลองนั้นคงที่ ในขณะที่ในระบบทางชีววิทยา โปรตีนจะมีความยืดหยุ่นและมักจะเปลี่ยนรูปแบบ
เพื่อพยายามปรับปรุงอัตราความสำเร็จของแนวทางการสร้างแบบจำลอง นักวิจัยได้รันการคาดการณ์ผ่านโมเดลการเรียนรู้ด้วยเครื่องเพิ่มเติมอีกสี่รูปแบบ โมเดลเหล่านี้ได้รับการฝึกอบรมเกี่ยวกับข้อมูลที่อธิบายว่าโปรตีนและโมเลกุลอื่นๆ มีปฏิสัมพันธ์ซึ่งกันและกันอย่างไร ซึ่งช่วยให้สามารถรวมข้อมูลเพิ่มเติมในการทำนายได้
“แบบจำลองการเรียนรู้ด้วยเครื่องเรียนรู้ไม่เพียงแต่รูปร่าง แต่ยังรวมถึงคุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพของการโต้ตอบที่รู้จัก แล้วจึงใช้ข้อมูลนั้นเพื่อประเมินการคาดการณ์การเทียบท่าอีกครั้ง” Wong กล่าว “เราพบว่าหากคุณกรองการโต้ตอบโดยใช้แบบจำลองเพิ่มเติมเหล่านั้น คุณจะได้อัตราส่วนของผลบวกจริงต่อผลบวกลวงที่สูงขึ้น”
อย่างไรก็ตาม ยังคงจำเป็นต้องมีการปรับปรุงเพิ่มเติมก่อนที่จะสามารถใช้แบบจำลองประเภทนี้เพื่อระบุยาใหม่ได้สำเร็จ นักวิจัยกล่าว วิธีหนึ่งในการทำเช่นนี้คือการฝึกอบรมแบบจำลองเกี่ยวกับข้อมูลเพิ่มเติม รวมถึงคุณสมบัติทางชีวฟิสิกส์และชีวเคมีของโปรตีนและรูปแบบที่แตกต่างกัน และลักษณะเหล่านี้มีอิทธิพลต่อการผูกมัดกับสารประกอบยาที่มีศักยภาพอย่างไร
การศึกษานี้ช่วยให้เราเข้าใจว่าเราห่างไกลจากการตระหนักถึงกระบวนทัศน์การเรียนรู้ด้วยเครื่องจักรสำหรับการพัฒนายาอย่างเต็มรูปแบบเพียงใด และให้เกณฑ์มาตรฐานการทดลองและการคำนวณที่ยอดเยี่ยมเพื่อกระตุ้นและชี้นำและชี้นำความก้าวหน้าไปสู่วิสัยทัศน์ในอนาคตนี้” Roy Kishony ศาสตราจารย์กล่าว ชีววิทยาและวิทยาการคอมพิวเตอร์ที่ Technion (สถาบันเทคโนโลยีแห่งอิสราเอล) ซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษา
นักวิทยาศาสตร์อาจสามารถควบคุมพลังของโครงสร้างโปรตีนที่สร้างโดย AI เพื่อค้นหายาปฏิชีวนะใหม่ ๆ ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงยาเพื่อรักษาโรคต่าง ๆ รวมถึงมะเร็งด้วย Collins กล่าว “เรามองโลกในแง่ดีว่าด้วยการปรับปรุงแนวทางการสร้างแบบจำลองและการขยายอำนาจการประมวลผล เทคนิคเหล่านี้จะมีความสำคัญมากขึ้นในการค้นคว้ายา” เขากล่าว “อย่างไรก็ตาม เรามีหนทางอีกยาวไกลในการบรรลุศักยภาพสูงสุดในการค้นพบยาซิลิโค”
การวิจัยได้รับทุนจากมูลนิธิ James S. McDonnell, มูลนิธิวิทยาศาสตร์แห่งชาติสวิส, สถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติ, สถาบันสุขภาพแห่งชาติ และสถาบัน Broad of MIT และ Harvard โครงการ Antibiotics-AI ได้รับการสนับสนุนจาก Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation และ Wyss Foundation
