ไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ที่พบในเซลล์ส่วนใหญ่ ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีที่สุดในการสร้างพลังงานเคมีที่จำเป็นต่อการทำงานของเซลล์ อย่างไรก็ตาม นักวิจัยได้ค้นพบว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียและความผิดปกตินั้นมีบทบาทสำคัญอย่างยิ่งต่อโรคต่างๆ มากมายและแม้กระทั่งความชราภาพได้อย่างไร
ในการศึกษาใหม่ที่ตีพิมพ์ใน Immunityฉบับออนไลน์เมื่อวันที่ 4 สิงหาคม พ.ศ. 2565 นักวิทยาศาสตร์จาก University of California San Diego School of Medicine และ Salk Institute for Biological Studies รายงานว่ามีการเชื่อมโยงที่น่าแปลกใจระหว่าง mitochondria การอักเสบและ DNMT3A และ TET2 ซึ่งเป็นยีนคู่หนึ่งที่ ปกติจะช่วยควบคุมการเติบโตของเซลล์เม็ดเลือด แต่เมื่อกลายพันธุ์จะสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของหลอดเลือด
“เราพบว่ายีน DNMT3A และ TET2 นอกเหนือจากงานปกติในการปรับเปลี่ยนแท็กเคมีเพื่อควบคุม DNA แล้ว ยังกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถีการอักเสบของไมโตคอนเดรียโดยตรง ซึ่งเป็นเป้าหมายระดับโมเลกุลใหม่สำหรับการรักษาหลอดเลือด” เจอรัลด์กล่าว Shadel, PhD, ผู้ร่วมวิจัยอาวุโสและผู้อำนวยการ San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging ที่ Salk Institute “พวกเขายังโต้ตอบกับวิถีการอักเสบของ mitochondrial ซึ่งบ่งบอกถึงเป้าหมายระดับโมเลกุลใหม่สำหรับการรักษาหลอดเลือด”
ในขณะที่ศึกษาบทบาทของการกลายพันธุ์ของ DNMT3A และ TET2 ในการสร้างเม็ดเลือดจากโคลน ซึ่งเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ต้นกำเนิดเริ่มสร้างเซลล์เม็ดเลือดใหม่ด้วยการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมแบบเดียวกัน ผู้เขียนศึกษาอาวุโส Christopher Glass, MD, PhD, ศาสตราจารย์ในแผนกการแพทย์และเซลล์ และ ยาโมเลกุลที่ UC San Diego School of Medicine และเพื่อนร่วมงานตั้งข้อสังเกตว่าสัญญาณการอักเสบที่ผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการขาด DNMT3A และ TET2 ในเซลล์เม็ดเลือดมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองต่อการอักเสบที่ส่งเสริมการพัฒนาของหลอดเลือด
Christopher Glass, MD, PhD เป็นศาสตราจารย์ในแผนกการแพทย์และเวชศาสตร์มือถือและโมเลกุลที่ UC San Diego School of Medicine
แต่คำถามยังคงมีอยู่ว่ายีน DNMT3A และ TET2 เกี่ยวข้องกับการอักเสบและหลอดเลือดอย่างไร – การสะสมของคราบไขมันในหลอดเลือดแดงและเป็นสาเหตุหลักของโรคหลอดเลือดหัวใจ ประมาณครึ่งหนึ่งของชาวอเมริกันที่มีอายุระหว่าง 45 ถึง 84 ปีมีภาวะหลอดเลือดอุดตัน ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้นๆ ในสหรัฐอเมริกาและประเทศตะวันตก
“ปัญหาคือเราไม่สามารถหาได้ว่า DNMT3A และ TET2 เกี่ยวข้องกันอย่างไร เพราะโปรตีนที่เข้ารหัสดูเหมือนจะทำสิ่งที่ตรงกันข้ามกับระเบียบของ DNA” Glass กล่าว “กิจกรรมที่เป็นปฏิปักษ์ของพวกเขาทำให้เราเชื่อว่าอาจมีกลไกอื่น ๆ ในการเล่นซึ่งทำให้เราใช้แนวทางที่แตกต่างออกไปและติดต่อ Shadel ซึ่งได้ค้นพบเส้นทางการอักเสบแบบเดียวกันเมื่อหลายปีก่อนในขณะที่ตรวจสอบการตอบสนองต่อความเครียดของ DNA mitochondrial”
สิ่งที่พบ
ภายในไมโตคอนเดรียมีชุดย่อยเฉพาะของ DNA ของเซลล์ที่ต้องจัดระเบียบและควบแน่นอย่างถูกต้องเพื่อรักษาการทำงานปกติ ก่อนหน้านี้ทีมของ Shadel ได้ตรวจสอบผลกระทบของความเครียดของ DNA ยลโดยการกำจัด TFAM ซึ่งเป็นยีนที่ช่วยให้แน่ใจว่า DNA ของไมโตคอนเดรียถูกบรรจุอย่างถูกต้อง
Shadel และเพื่อนร่วมงานระบุว่าเมื่อระดับ TFAM ลดลง DNA ของไมโตคอนเดรียจะถูกขับออกจากไมโตคอนเดรียเข้าไปในเซลล์ภายใน ทำให้เกิดสัญญาณเตือนระดับโมเลกุลแบบเดียวกันที่เตือนเซลล์ให้ทราบถึงผู้บุกรุกจากแบคทีเรียหรือไวรัส และกระตุ้นวิถีการป้องกันระดับโมเลกุลที่กระตุ้นการตอบสนองการอักเสบ
Gerald Shadel, PhD, เป็นผู้อำนวยการศูนย์ความเป็นเลิศด้านชีววิทยาพื้นฐานของการสูงวัยของ San Diego Nathan Shock Center ที่ Salk Institute for Biological Studies
ห้องทดลองของ Glass’ และ Shadel ทำงานร่วมกันเพื่อทำความเข้าใจว่าทำไมการกลายพันธุ์ของ DNMT3A และ TET2 จึงนำไปสู่การตอบสนองต่อการอักเสบที่คล้ายกับที่พบในระหว่างความเครียดของ DNA ยล ทีมวิจัยใช้เครื่องมือพันธุวิศวกรรมและการถ่ายภาพเซลล์เพื่อตรวจสอบเซลล์จากคนที่มีเซลล์ปกติ เซลล์ที่สูญเสียการกลายพันธุ์ของฟังก์ชันในการแสดงออกของ DNMT3A หรือ TET2 และผู้ที่มีภาวะหลอดเลือด
พวกเขาค้นพบว่าการทดลองลดการแสดงออกของ DNMT3A หรือ TET2 ในเซลล์เม็ดเลือดปกติให้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันกับเซลล์เม็ดเลือดที่สูญเสียการกลายพันธุ์ของฟังก์ชันและเซลล์เม็ดเลือดจากผู้ป่วยหลอดเลือด ในทั้งสามกรณีมีการตอบสนองต่อการอักเสบเพิ่มขึ้น
พวกเขายังตั้งข้อสังเกตด้วยว่าการแสดงออกของ DNMT3A และ TET2 ในเซลล์เม็ดเลือดในระดับต่ำทำให้การแสดงออกของ TFAM ลดลง ซึ่งจะนำไปสู่บรรจุภัณฑ์ DNA ของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ ทำให้เกิดการอักเสบเนื่องจากการปล่อย DNA ของไมโตคอนเดรีย
“เราค้นพบว่าการกลายพันธุ์ของ DNMT3A และ TET2 ขัดขวางความสามารถในการผูกมัดและกระตุ้นยีน TFAM” ผู้เขียนคนแรก Isidoro Cobo, PhD, นักวิชาการดุษฎีบัณฑิตในห้องปฏิบัติการของ Glass กล่าว “การหายไปหรือลดกิจกรรมการผูกมัดนี้นำไปสู่การปลดปล่อย DNA ของยลและการตอบสนองต่อการอักเสบของยลที่โอ้อวด เราเชื่อว่าสิ่งนี้อาจทำให้การสะสมของคราบจุลินทรีย์รุนแรงขึ้นในหลอดเลือด”
Shadel กล่าวว่าการค้นพบนี้ช่วยให้เข้าใจถึงการทำงานของไมโตคอนเดรียและบทบาทในโรคได้ลึกซึ้งยิ่งขึ้น
“เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นมากที่ได้เห็นการค้นพบของเราเกี่ยวกับการสูญเสีย TFAM ที่ก่อให้เกิดความเครียดและการอักเสบของ DNA ยลในปัจจุบันมีความเกี่ยวข้องโดยตรงกับโรคเช่นหลอดเลือด” Shadel กล่าว “นับตั้งแต่เราเปิดเผยเส้นทางนี้ มีความสนใจในไมโตคอนเดรียที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบและรายงานมากมายที่เชื่อมโยงการปลดปล่อย DNA ของไมโตคอนเดรียกับบริบททางคลินิกอื่นๆ”
การบำบัดที่กำหนดเป้าหมายเส้นทางการส่งสัญญาณการอักเสบมีอยู่แล้วสำหรับโรคอื่นๆ อีกมากมาย Glass และ Shadel เชื่อว่าการปิดกั้นเส้นทางที่ทำให้หลอดเลือดแดงแข็งขึ้นในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ TET2A และ DNMT3A อาจเป็นพื้นฐานสำหรับการรักษาใหม่
ผู้เขียนร่วม ได้แก่ Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Yeang, Claudia Han, Johannes Schlachetki, Jean Challcombe, Bthany R. Fixen, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai และ Rafael Behar ทั้งหมดที่ UC San ดิเอโก; Kailash จันทรา Mangalhara, Salk; Mashito Sakai, UC San Diego และ Nippon Medical School ประเทศญี่ปุ่น; Michael Mokry, โรงพยาบาลเด็ก Wilhelmina, เนเธอร์แลนด์; และ Koen Prange และ Menno Winther มหาวิทยาลัยอัมสเตอร์ดัม ประเทศเนเธอร์แลนด์
งานวิจัยนี้ส่วนหนึ่งได้รับการสนับสนุนโดย Leducq Transatlantic Network Grant (16CVD01), สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (P01 HL147835, 1KL2TR001444, R01 AR069876 และ NS047101), European Molecular Biology Organization (ALTF 960-2018), ZonMw (09120011910025 ) และ Netherlands Heart Foundation (GENIUSII และ 2019B016) และ Confocal Microscopy Core (NSO47101)
